Mistral fue una de las artistas que más veces interpretó obras de Federico García Lorca y tuvo un romance especial con Argentina. Empezó su carrera actoral en el Teatro Español y, después de ganar un concurso radial como cantante de Fados, fue contratada por la compañía de Lola Flores y Manolo Caracol.

Desde ese momento construyó una fama que la proyectó a nivel internacional. De hecho, se convirtió en la primera cantante española en actuar en la BBC de Londres.

Nati Mistral protagonizó exitosas obras teatrales como La Bella de Texas, La Perrichola, El hombre de la Mancha, La Corte del Faraón y Bodas de sangre. En cine se destacó en Cabaret, la coproducción española-argentina Mi Buenos Aires querido y Canciones de nuestra vida. Su última aparición en la pantalla grande fue de la mano del argentino Enrique Carreras, en 1980, en Frutilla.

Además de haber sido dueña del Teatro Avenida, la actriz protagonizó la obra Bodas de sangre en el Teatro Colón en 1978.

También, fue reconocida con el Premio Nacional de Teatro en 1997 y con la Medalla de Oro de Las Bellas Artes, en 2007.